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03 agosto 2011

23andMe lancia "Roots into the future": la genomica non è (più) solo per i bianchi


Per troppo tempo la ricerca genomica si è concentrata sugli europei, dimenticando quella che è stata la culla dell'umanità: l'Africa. Quella africana è sempre stata un'etnia sottorappresentata negli studi di genomica umana, così come tutte le altre etnie diverse da quella europea: il problema è stato recentemente segnalato in tutta la sua gravità sulla rivista Nature, che ha ricordato come appena il 4% dei partecipanti agli studi di associazione genome-wide siano non-europei. Non stupisce quindi che il 75% dei clienti di 23andMe, l'azienda che su questi studi ha fatto la propria fortuna, siano europei. I clienti afro-americani, africani o asiatici possono apprendere molto poco da un test genetico della compagnia californiana, per il semplice motivo che molti dei risultati sono validi solo per i bianchi.

Da oggi la situazione potrebbe cambiare. 23andMe ha infatti lanciato un'importante iniziativa chiamata Roots into the future che consentirà a 10mila individui di origine africana di farsi testare gratuitamente. Potranno quindi partecipare anche i 39 milioni di Afro-Americani che vivono negli Stati Uniti, e che fino a ieri erano di fatto esclusi dai servizi dell'azienda americana. Con questa mossa, 23andMe non solo incrementerà il numero dei propri clienti, ma soprattutto darà una grande accelerata alla ricerca per quanto riguarda questo importante gruppo etnico, troppo spesso dimenticato.

I clienti parteciperanno infatti a dei sondaggi, che serviranno a cercare associazioni geni-malattia valide anche per questa fetta di popolazione. Alcune associazioni scoperte negli europei saranno confermate, altre no, e sicuramente ne emergeranno di nuove specifiche per gli africani. Da semplice fornitore di servizi, 23andMe si sta trasformando in una realtà ibrida, a metà strada tra il business e la ricerca scientifica: grazie a questa innovativa forma di ricerca basata sul web, 23andMe ha già pubblicato due articoli importanti (uno nel 2010 e uno quest'anno, in cui gli autori presentano nuove associazioni scoperte per il morbo di Parkinson). "Roots into the future" segue questo filone, e lo fa percorrendo un cammino che pochissime università e istituti avevano finora seguito: il cammino che ci porta in Africa, il bellissimo continente da cui la nostra storia ha avuto inizio.

M.Colaiacovo - myGenomiX

02 giugno 2011

Vitamine, geni e autismo


L'autismo è un disturbo dello sviluppo neurologico caratterizzato da difficoltà nell'interazione sociale e nella comunicazione, da movimenti ripetitivi e da isolamento. In Italia, un bambino su 100 soffre di questa patologia, le cui cause sono ancora sconosciute. Esiste sicuramente una componente genetica, ma studi sui gemelli suggeriscono che a essere determinanti possano essere, più che i geni da soli, le interazioni tra questi e i fattori ambientali. Si sa che la patologia potrebbe originarsi nella fase iniziale della gravidanza, quando cioè viene chiuso il tubo neurale, struttura da cui si forma il sistema nervoso centrale. Problemi in questa fase dello sviluppo possono portare alla spina bifida, una malformazione che colpisce un neonato su 8000 e che può essere efficacemente prevenuta con l'assunzione di acido folico prima del concepimento e nelle prime settimane di gravidanza.

Ricercatori californiani hanno ora scoperto che le vitamine B (come appunto l'acido folico) sono in grado di abbassare anche il rischio che il figlio nasca autistico, soprattutto quando sono assunte nei 3 mesi precedenti il concepimento e nel primo mese di gravidanza. Analizzando 288 bambini malati e 278 sani, hanno infatti calcolato un odds ratio di 0,62 per i casi dove la madre aveva fatto uso di vitamine prenatali in quel periodo. L'odds ratio (O.R.) è un indice statistico utilizzato quando si vuole determinare se una certa variabile (in questo caso l'assunzione di vitamine) abbia o meno un effetto nell'insorgenza, ad esempio, di una malattia: un O.R. di 1 denota un'influenza nulla, un O.R. maggiore di 1 indica un'influenza negativa, un O.R. minore di 1 come in questo caso segnala invece un effetto protettivo.

Gli autori del lavoro, pubblicato sulla rivista Epidemiology, non si sono però fermati qui. Hanno deciso infatti di esplorare anche un'altra possibilità, cioè che le vitamine siano sì importanti, ma che la loro importanza possa essere modulata anche da fattori genetici. Hanno quindi testato le madri e i bambini per una serie di geni chiave nel metabolismo delle vitamine B: MTHFR, COMT, MTRR, BHMT, FOLR2, CBS e TCN2. I risultati hanno confermato l'esistenza di forti interazioni geni-ambiente: due geni della madre (MTHFR e CBS) e uno del figlio (COMT), se presenti in una certa forma allelica, alzavano il rischio di autismo in modo considerevole, quando le madri dichiaravano di non aver assunto vitamine prenatali. Nelle madri che non avevano fatto uso di vitamine, la variante rs1801133(TT) del gene MTHFR era associata a un O.R. di 4,5, mentre la presenza dell'allele T nella variante rs234715 del gene CBS era legata a un O.R. di 2,6. Nel caso del bambino invece, la variante rs4680(AA) del gene COMT dava un O.R. di 7,2, sempre considerando il mancato apporto vitaminico.

I risultati hanno senso, considerando le funzioni svolte da questi geni. L'attività di COMT è nota per essere elevata all'inizio dell'embriogenesi, e il suo compito è quello di fornire i gruppi metile necessari per svolgere le reazioni di metilazione del DNA, fondamentali nello sviluppo embrionale. L'enzima COMT è a sua volta inibito dall'omocisteina, un aminoacido i cui livelli plasmatici dipendono, guarda caso, dagli enzimi MTHFR e CBS. Le varianti meno efficienti di questi enzimi portano a un innalzamento nella concentrazione di omocisteina nel sangue materno, concentrazione che è stato visto essere correlata con quella nel feto. Le vitamine servono a stimolare questi enzimi zoppicanti a funzionare nel modo corretto, ed ecco perché la loro carenza diventa in questi casi più problematica. Quando le vitamine sono presenti, invece, il rischio associato a queste stesse varianti si riduce di molto: per COMT l'O.R. passa da 7,2 a 1,8; per CBS scende da 2,6 a 0,99; per MTHFR, infine, precipita dal 4,5 allo 0,74.

E' ormai lontana l'epoca del determinismo genetico, in cui si pensava che i geni fossero in grado da soli di determinare il nostro destino, e decidere se e quando ci ammaleremo. Il sistema uomo è un sistema complesso, prodotto da una miriade di interazioni che coinvolgono il nostro DNA e i fattori ambientali. Una variante genetica non è quasi mai una variante "cattiva" in senso assoluto: è soltanto bisognosa di attenzioni particolari, come ad esempio una dieta e uno stile di vita adeguati.

Moreno Colaiacovo (myGenomix)


Immagine: da Vinci Studies, by LINUZ90

27 aprile 2011

Obesità: la prevenzione inizia ancora prima della nascita


Secondo le stime dell'Organizzazione Mondiale della Sanità, nel mondo ci sono 400 milioni di obesi, e 1,6 miliardi di persone sono sovrappeso. Alla base dell'obesità c'è la mancanza di equilibrio tra l'energia che introduciamo e quella che consumiamo, con un conseguente accumulo di tessuto adiposo nell'organismo. Quest'ultimo, in realtà, svolge un ruolo fondamentale in questo senso, dal momento che agisce come un bacino di attrazione per gli acidi grassi circolanti nel sangue, e impedisce che questi vadano in massa verso altri tessuti, dove quantità eccessive potrebbero avere effetti tossici. E' stato ipotizzato che le conseguenze più gravi dell'obesità siano dovute proprio alla saturazione di questo sistema tamponante: è bene ricordare, infatti, che l'obesità non è solo un difetto estetico, ma una condizione a cui spesso sono associati disturbi molto seri, come il diabete di tipo II e le malattie cardiache.

Grazie agli studi di associazione su scala genomica (GWAS), molte variazioni genetiche sono state collegate al rischio obesità. Tra di esse la più famosa è senz'altro quella relativa allo SNP rs9939609 nel gene FTO: uno studio del 2007 che ha coinvolto quasi 40mila europei ha rivelato che avere una A in questo polimorfismo produceva in media un incremento di 1,2 chili nei soggetti eterozigoti (cioè con una sola copia della variante) e di 3 chili in quelli omozigoti (due copie). In alcuni casi le varianti sono intimamente legate all'ambiente e alla nostra nutrizione: il gene PLIN4, ad esempio, può presentarsi in una forma che predispone all'obesità, ma questa stessa variazione è in grado di portare, al contrario, a una riduzione del peso in seguito all'assunzione di acidi grassi Omega-3.

Non sempre, però, il rischio obesità è scritto nei nostri geni, delle volte si trova "al di sopra" di essi (è questo infatti il significato letterale della parola "epigenetica"). Le alterazioni epigenetiche sono delle modifiche chimiche che accendono o spengono i geni senza cambiare la sequenza sottostante, regolando in questo modo la quantità di proteine prodotte. L'esempio più classico è quello della metilazione del DNA, cioè l'aggiunta di un gruppo metile alle citosine (C) che si trovano immediamente prima di una guanina (G). In un recente lavoro pubblicato sulla rivista Diabetes, ricercatori inglesi hanno scoperto che una modificazione di questo tipo davanti al gene RXRA può alzare il rischio obesità. Non solo: questa metilazione avviene prima ancora della nascita, nel ventre materno, e sembra sia determinata dalla dieta della madre durante la gravidanza.

Gli scienziati hanno analizzato il DNA estratto dai cordoni ombelicali di 78 neonati, al fine di individuare eventi di metilazione nelle regioni a monte di cinque geni candidati. Successivamente, quando i bambini avevano ormai 9 anni, hanno misurato la loro massa grassa, nel tentativo di evidenziare qualche correlazione con le modificazioni epigenetiche registrate alla nascita. Ebbene, per il gene RXRA questa correlazione c'era ed era anche piuttosto significativa: circa il 26% della variabilità nella massa grassa dei bimbi poteva essere spiegata da un evento di metilazione davanti a questo gene. I ricercatori hanno individuato anche un'altra sorprendente correlazione, quella che legava lo stato di RXRA all'alimentazione della madre durante la gravidanza, e in modo particolare alla quantità di carboidrati ingeriti con la dieta.

Le mamme che avevano una dieta più povera in carboidrati tendevano ad avere figli con la metilazione del gene RXRA, e quest'ultima a sua volta portava i bambini ad essere più grassi una volta cresciuti. Questa scoperta rientra in quella teoria secondo la quale il feto è in grado di percepire il mondo esterno attraverso i messaggi biochimici che provengono dalla madre, e risintonizzarsi di conseguenza: in effetti, fin dagli anni 70 si sa che la scarsità di cibo in gravidanza aumenta il rischio obesità da adulti. E' come se il nostro organismo calibrasse il proprio metabolismo sulla base delle informazioni che riceve nel grembo materno, informazioni che potrebbero però contrastare con ciò che incontrerà una volta venuto al mondo e diventato adulto.

Certo questo studio è limitato, ma suggerisce un concetto forte e chiaro: la dieta e lo stile di vita tenuti da una mamma in dolce attesa possono influire sul proprio bambino in modo significativo, anche con effetti a lungo termine. Un embrione che si sviluppa può seguire "traiettorie" leggermente diverse a seconda dei segnali e dei messaggi che riceve dall'esterno, e queste traiettorie possono manifestare il proprio effetto fenotipico persino a distanza di anni. Se sapessimo di più dell'intimo legame che unisce una madre e il suo bambino, anche a livello (epi)genetico, avremmo tra le mani un formidabile strumento di prevenzione: lo stile di vita e l'alimentazione in gravidanza potrebbero infatti essere ottimizzati in modo da regalare al nascituro una vita più sana possibile.

Moreno Colaiacovo

Immagine: 32 weeks, 4 days, by Bekah267

30 marzo 2011

Non leggete quel DNA

Internet ha cambiato il mondo in cui viviamo. Non basterebbero centinaia di volumi (o migliaia di pagine di Wikipedia, per restare in tema) per spiegare come la nostra società sia stata profondamente trasformata dal punto di vista economico, sociale, scientifico e tecnologico. C'è anche un altro aspetto della vita di tutti i giorni che grazie alla rete sta vivendo una rapida e inarrestabile evoluzione: è il rapporto tra medico e paziente. Basta una connessione a internet e un computer per avere accesso a quantità di informazioni di rilevanza medica un tempo inimmaginabili: non serve più una laurea in medicina per conoscere l'efficacia di un farmaco o i meccanismi alla base delle patologie, è sufficiente una ricerca ben fatta su Google ed ecco che si è letteralmente travolti da una valanga di informazioni.

Certo, come ogni navigatore sa, non tutti i siti web sono affidabili: chiunque, infatti, potrebbe aprire un blog e dare indicazioni spacciandosi per un luminare della medicina. E non sempre è facile distinguere l'informazione di qualità da quella scadente. Fortunatamente, esistono ormai diversi siti che godono di buona reputazione, curati da medici professionisti che nell'ottica dell'E-health cercano di relazionarsi con il paziente in modo moderno, sfruttando tutte le potenzialità del web 2.0. Negli Stati Uniti sono molto utilizzati MedScape e il sito della Mayo Clinic, mentre qui da noi ci sono diversi servizi di domande e risposte (Dica33, PagineMediche, Medicitalia) dove professionisti del sistema sanitario si mettono a disposizione dei pazienti offrendo consulenze gratuite. Ancora più estremo è il caso di Patients Like Me, una community dove i pazienti possono incontrare altre persone che soffrono dello stesso disturbo e discutere con loro dei sintomi e dell'efficacia delle cure. Si va inoltre verso una sempre maggiore informatizzazione: non conosco la situazione nelle altre regioni italiane, ma qui in Lombardia è ora possibile utilizzare la propria tessera sanitaria per accedere online ai referti medici e a tutti gli esami eseguiti. Stiamo diventando tutti empowered patients, come dicono gli americani. E spesso i pazienti "potenziati" sono più esperti del loro stesso medico, almeno per quanto riguarda la specifica malattia che li tocca da vicino. Non sempre tutto questo è ben visto dalla classe medica: dare più potere al paziente significa anche toglierne ai medici, e negli Stati Uniti comincia ad affiorare un po' di malcontento, in particolare quando si parla di genetica.

La Food and Drug Administration ha da poco tenuto un meeting aperto al pubblico in cui si è discusso di test genetici direct-to-consumer (DTC). Si tratta dei test venduti direttamente ai clienti senza l'intermediazione di un medico: l'azienda leader in questo settore è la californiana 23andMe, ma le società attive sul mercato sono tantissime (l'ultima ad apparire è stata la Lumigenix). Secondo molti medici interrogati dalla FDA, questa modalità di vendita sarebbe pericolosa per il paziente, che si trova da solo ad affrontare il proprio DNA e le proprie predisposizioni genetiche. I rischi segnalati sono diversi, ma i principali sono un'ansia ingiustificata davanti a brutte notizie, oppure, nel caso contrario, un'eccessiva rassicurazione, che inviterebbe il paziente a non fare regolari esami di controllo. Non è stato sufficiente il recente studio condotto dallo Scripps Institute, dove si dimostra l'assenza di danni psicologici a lungo termine nei clienti delle aziende DTC: la FDA sembra aver scelto un approccio paternalistico, a difesa dei consumatori e, dicono i maliziosi, degli interessi della classe medica. Il problema grosso su cui si è sorvolato è però un altro: i medici di oggi non sono molto ferrati sulla genetica, o almeno non sulla genetica moderna, fatta di numeri e probabilità.

Le malattie comuni nella popolazione non dipendono da un singolo gene, ma da complesse interazioni tra più geni, oltre che dall'ambiente e dallo stile di vita. Identificare quali e quante varianti genetiche "dannose" si possiedono è relativamente semplice, ma capire come queste intervengano nel determinare il rischio complessivo di ammalarsi è ancora oggetto di discussione. Per massimizzare l'utilità di questi test sono necessarie figure professionali nuove, che conoscano la statistica, la genetica e la medicina, figure che purtroppo non esistono ancora. La strada più giusta da percorrere, ma anche la più difficile, sarebbe stata quella di riconoscere la necessità di queste competenze e fare in modo di crearle; la FDA sembra invece orientata a seguire la strada più semplice, che però non risolverà il problema. Se la presenza di un medico sarà resa obbligatoria per fare un test genetico, molto probabilmente assisteremo alla scomparsa di tutti quei test che i medici non sono in grado di interpretare. Sono sicuro che l'empowered patient non lo accetterebbe di buon grado: di fatto, non potrà più leggere liberamente quanto scritto nel proprio DNA, ma dovrà limitarsi a ciò che, secondo il proprio medico, sarà giusto e utile sapere. La Food and Drug Administration sta preparando per tutti noi una gabbia dorata, in cui vivremo ignoranti, ma sereni.

Moreno Colaiacovo (myGenomiX)

Immagine: Doctor Hand, by TruthOut.org

21 febbraio 2011

L'eredità del genoma umano


In queste settimane le riviste Science e Nature stanno festeggiando un anniversario importante: sono passati infatti dieci anni dalla pubblicazione dei due articoli che annunciavano il sequenziamento del genoma umano. Il 15 Febbraio 2001 Nature pubblicava Initial sequencing and analysis of the human genome a cura del consorzio pubblico Human Genome Project, mentre la stessa settimana Science usciva con i risultati dell’azienda privata Celera Genomics di Craig Venter. Cosa abbiamo imparato nei dieci anni che ci separano da quello storico traguardo scientifico? Ce lo racconta Eric Lander, che fu primo autore nel lavoro pubblicato su Nature. La sua review passa in rassegna tutti i progressi che grazie al genoma sono stati fatti nella ricerca di base, nella medicina e nella comprensione della storia evolutiva della nostra specie. E’ un resoconto completo e dettagliato che vi consiglio caldamente di leggere; per chi non avesse voglia di addentrarsi nella corposa review, tratterò qui i punti salienti.

Ricerca di base

Una volta sequenziato il genoma umano, la prima grande sorpresa fu l’esiguo numero di geni in esso contenuto. Prima del 2000 le stime relative a questo numero oscillavano ampiamente, passando da 35mila a oltre 100mila, mentre oggi sappiamo che i geni codificanti per proteine sono molti meno, circa 21mila. Se da una parte il ruolo delle proteine si è un po’ ridimensionato, dall’altra hanno acquisito sempre maggiore importanza altri elementi funzionali in precedenza sottovalutati. Ad esempio, sappiamo che la maggior parte della porzione funzionale del nostro genoma non codifica per proteine. Da analisi di genomica comparativa è emerso che il 6% del nostro codice genetico è stato selezionato dall’evoluzione negli ultimi 100 milioni di anni per svolgere una qualche funzione, ma non sono tutte proteine, anzi: esse occupano solo l’1.5% del genoma, ed è quindi evidente che sono stati altri elementi quelli davvero importanti per lo sviluppo della nostra specie. Questi misteriosi artefici dell’evoluzione non sono altro che sequenze regolative: i mattoncini di base (le proteine) sono sempre gli stessi, ma è migliorato il modo di organizzarli e metterli insieme. Gli RNA non codificanti, ad esempio, derivano da tratti del genoma che non sono destinati a diventare proteine, eppure riescono a plasmare le nostre cellule agendo sui livelli di espressione proteica. Tra di essi gli esponenti più famosi sono i microRNA, piccole sequenze che spengono gli RNA messaggeri, cioè le molecole che trasformano l’informazione contenuta nel DNA in proteine. In questi anni sono state individuate circa 100 famiglie di microRNA evolutivamente conservate, e si calcola che in media un solo microRNA può controllare l’espressione di circa 200 proteine. Le alterazioni epigenetiche sono un altro modo per decidere quali geni accendere e quali spegnere: si tratta di modificazioni chimiche che rendono una regione genomica più o meno attiva, e stanno diventando sempre più importanti agli occhi dei ricercatori. Un ulteriore livello di complessità scoperto recentemente è dato dalle interazioni tra geni fisicamente lontani, interazioni che si verificano perché il genoma, avendo una sua struttura tridimensionale, può mettere a contatto punti diversi dei cromosomi.

Variabilità genomica

Il genoma umano ha una struttura sorprendentemente semplice: è costituito da blocchi (chiamati aplotipi) che contengono le principali varianti genetiche diffuse nelle popolazioni, e sono sufficienti meno di un milione di polimorfismi SNP per catturare il 90% della variabilità esistente in natura. Le varianti con frequenza maggiore del 5% (le cosiddette varianti comuni) sono state scoperte quasi tutte ormai, e adesso non resta che andare più in profondità per portare alla luce anche le varianti più o meno rare: è lo scopo del progetto 1000 Genomi.

Medicina

Quando fu lanciato il progetto per sequenziare il genoma umano, si conoscevano meno di 100 geni legati alle malattie; oggi abbiamo individuato più di 2850 geni relativi a malattie di tipo Mendeliano, che cioè dipendono dal malfunzionamento di un singolo gene. Avere la possibilità di leggere un intero genoma diventa sempre più fondamentale anche per la pratica clinica: per identificare le cause genetiche di malattie rare particolarmente ostiche da diagnosticare, molti medici iniziano a scegliere la strada del sequenziamento genomico. Lasciamo le malattie rare per parlare di quelle comuni, che sono tutto un altro capitolo. Non essendo caratteri di tipo Mendeliano, esse dipendono dall’interazione di più geni, che insieme a diversi fattori ambientali ci portano ad ammalarci. Prima del sequenziamento del genoma umano, le basi genetiche di moltissime di queste malattie erano totalmente sconosciute. Oggi invece siamo a conoscenza di 1100 posizioni nel genoma (o loci genomici) che in qualche modo sono associate a 165 tra malattie e caratteri non patologici, e quasi tutte queste informazioni le abbiamo ottenute dal 2007 in poi, quando cioè si è iniziato a fare un uso massiccio degli studi di associazione genome-wide (GWAS). Ad esempio sono noti 41 loci legati al diabete di tipo I, 95 loci associati ai livelli di colesterolo e ben 180 loci responsabili dell’altezza di un individuo. In generale, si è capito che la maggior parte dei tratti sono influenzati da un grande numero di loci, e che la maggior parte delle varianti comuni presenti in queste posizioni chiave hanno un effetto modesto (alzano il rischio di ammalarsi del 10-50%, proprio come molti fattori ambientali). Per riuscire a determinare tutte le basi genetiche di questi tratti complessi, è ora necessario investigare le varianti rare, le interazioni tra geni e le interazioni tra geni e ambiente. Molti hanno criticato i GWAS perché non sono riusciti a far emergere tutte le cause genetiche delle malattie comuni, e quindi non è ancora possibile fare predizioni efficaci sul rischio di ammalarsi. Tuttavia, Eric Lander ricorda che lo scopo primario dei GWAS non è questo, bensì svelare i meccanismi cellulari responsabili delle malattie: è attraverso la conoscenza anche parziale di questi meccanismi che sarà possibile mettere a punto delle cure efficaci. Il sequenziamento del genoma è stato un passo fondamentale anche per la ricerca sul cancro. Prima del 2000, erano stati scoperti circa 80 geni coinvolti nei processi tumorali; oggi siamo arrivati a 230, a testimonianza di una conoscenza del fenomeno notevolmente migliorata. Subito dopo il sequenziamento del genoma umano sono state individuate mutazioni in geni chiave nel melanoma, nel tumore del colon-retto e nel cancro ai polmoni. Sono stati poi scoperti geni amplificati nelle cellule tumorali, così come geni sottoespressi o traslocati dalle loro posizioni originarie sul genoma. Oggi, sapere quali geni sono sovra o sottoespressi rispetto alla norma può aiutare a capire, ad esempio, quali pazienti con tumore al seno trarranno maggior beneficio dalla chemioterapia in seguito all'intervento chirurgico.

Storia dell’uomo

Le nostre conoscenze sulla storia evolutiva di Homo sapiens sono cambiate drasticamente dal 2000 a oggi. La nostra migrazione dall’Africa si inserisce in un quadro molto più ricco e complesso di quanto si credesse una volta, basti pensare che oggi crediamo che Europei e Asiatici moderni abbiano ereditato dall’1 al 4% del proprio genoma dagli uomini di Neanderthal. Il progetto HapMap, che studia la variabilità genetica nelle popolazioni umane, ci ha permesso di seguire la colonizzazione del mondo da parte della nostra specie, così come di evidenziare gli stratagemmi genetici utilizzati dalle diverse popolazioni per adattarsi a climi e ambienti differenti: si tratta soprattutto di geni coinvolti nella pigmentazione della pelle, nella risposta ad agenti infettivi e nella percezione sensoriale. Casi di selezione positiva più antica possono invece spiegare cosa ci ha permesso di evolverci dalle scimmie e diventare quello che siamo: sono le cosiddette human accelerated regions (HARs), cioè quelle regioni del genoma che sono mutate molto più velocemente da quando ci siamo separati dagli scimpanzé, rispetto ai precedenti 100 milioni di anni. HAR1 è una di queste, ed è coinvolta nella crescita delle dimensioni del nostro cervello; HAR2 potrebbe averci regalato il pollice opponibile; FOXP2, invece, potrebbe essere legato allo sviluppo del linguaggio.

Sembra assurdo che 25 anni fa i biologi si domandassero l’utilità di sequenziare il genoma umano; oggi, al contrario, non riusciamo a immaginare come si potesse fare ricerca senza questa preziosissima conoscenza. Grazie ad essa abbiamo risposto a tante domande sulla nostra storia, sulle cause delle nostre malattie e più in generale su come funzioniamo. Tuttavia, la strada da percorrere è ancora lunga, perché se c’è una lezione che abbiamo imparato e su cui tutti i ricercatori sono d’accordo è proprio questa: che il nostro genoma resta ancora un grande mistero, un mistero che nasconde moltissimi segreti in attesa di essere svelati.

Moreno Colaiacovo - myGenomix

Riferimento: Lander "Initial impact of the sequencing of the human genome" Nature 470, 187-197 (2011)

25 gennaio 2011

Sconfiggere la malattie genetiche con lo screening prenatale: arriva il test per 400 malattie ereditarie

Prese singolarmente sono molto rare, ma sono in realtà responsabili del 20% delle morti infantili. Sono le malattie recessive di tipo mendeliano, cioè quelle patologie causate da mutazioni in un singolo gene che si manifestano soltanto quando entrambe le copie del gene sono danneggiate. Appartengono a questa categoria, tra le altre, la fibrosi cistica, la sindrome dell'X fragile, il morbo di Canavan e l'anemia falciforme. Molte di queste patologie sono terribili: il morbo di Batten, ad esempio, provoca cecità, convulsioni, paralisi e morte prematura.

Per vincere la battaglia contro le malattie rare è fondamentale investire nella ricerca, affinché nuove cure sempre più efficaci possano essere sviluppate. Abbiamo a disposizione però anche un'altra opportunità, seppure questa porti con sé una serie di interrogativi di tipo etico: lo screening prenatale. Poiché queste patologie colpiscono solo gli individui omozigoti per il gene difettoso, è possibile prevedere la possibilità che un neonato nasca con la malattia semplicemente analizzando lo stato del gene in questione nei due genitori: nel caso di due genitori portatori di mutazioni dannose, questa probabilità sarà del 25%.

Un gruppo di ricercatori americani ha ora messo a punto un test genetico in grado di analizzare contemporaneamente i geni associati a 448 malattie mendeliane recessive. L'analisi viene condotta tramite sequenziamento di alcuni tratti specifici del genoma, quelli che contengono i geni di interesse, una scelta che consente di abbassare i costi rispetto al sequenziamento dell'intero codice genetico. Sequenziare le regioni di DNA più importanti consente di identificare anche mutazioni in precedenza sconosciute, per le quali è possibile prevedere se potrebbero o meno provocare la malattia: si tratta di un grande passo avanti rispetto alla vecchia tecnologia dei microarray, in cui si utilizzano sonde in grado di segnalare soltanto la presenza di mutazioni note.

Il test si è rivelato molto accurato nel riconoscere geni di un individuo malato da quelli di un individuo sano, raggiungendo una specificità del 99.96% e una sensibilità del 95%. In altre parole, all'analisi sfugge il 5% circa delle mutazioni che provocano una malattia, ma quelle che individua sono quasi certamente mutazioni dannose. Il costo del test viene stimato essere attorno ai 600 dollari, ma si spera di riuscire ad abbassarlo di altri cento dollari, arrivando così a un prezzo comparabile a quello di altri test di questo tipo. Lo studio ha infine confermato che ciascuno di noi è portatore di 5-10 mutazioni in geni chiave, mutazioni che potremmo trasmettere ai nostri figli e che, nel caso più sfortunato, potrebbero provocare malattie come queste.

Uno screening prenatale così accurato e tutto sommato economico sarà molto utile alle coppie che decidessero di avere un figlio. Il controllo incrociato dei due genotipi potrebbe consentire agevolmente di calcolare il rischio che il bambino nasca con qualche grave patologia, che lo condannerebbe a una morte prematura o comunque gli impedirebbe di condurre una vita normale. Nel caso in cui il test rivelasse situazioni rischiose, i due genitori avrebbero diverse opzioni davanti a sé: potrebbero scegliere la strada dell'adozione, affidarsi alla fecondazione in vitro selezionando gli embrioni, oppure decidere di abortire nel caso in cui fosse diagnosticata la malattia nel feto durante la gravidanza.

Queste sono le possibilità che la scienza può offrire e che un giorno potranno davvero sconfiggere le malattie ereditarie di tipo recessivo, ma ovviamente si cammina su un campo minato, perché le questioni etiche che sorgono quando si parla di eugenetica e di aborti non vanno sottovalutate. Ad ogni modo, la maggior parte di noi vuole una sola cosa per i propri figli: che siano sani. E questo fortissimo, naturale desiderio potrebbe alla fine avere la meglio su princìpi religiosi e scrupoli morali.

Moreno Colaiacovo

Riferimento: Bell et al. "Carrier Testing for Severe Childhood Recessive Diseases by Next-Generation Sequencing" Science Translational Medicine 3, 65ra4 (2011)

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14 dicembre 2010

La ricerca genomica a un punto di svolta

Per il mio primo post su Estropico pensavo di fare un'introduzione ai test genetici. Sono felice quindi che proprio in questi giorni sia apparso un articolo molto critico nei confronti dei risultati ottenuti finora dalla ricerca in questo settore. Il testo, pubblicato dal Bioscience Resource Project, sostiene in poche parole che la genetica umana sia ormai giunta a un punto morto, e che sarebbe il caso di abbandonare l'idea che la nostra salute dipenda dal DNA. Perché questo scetticismo? E soprattutto, gli autori hanno davvero ragione?

Per rispondere alla prima domanda, occorre fare un passo indietro, in modo da spiegare quello che è stato fatto negli ultimi anni per cercare di individuare le associazioni tra i geni e le malattie. Lo strumento d'indagine per eccellenza è stato il GWAS, una sigla che sta per Genome-Wide Association Study. Da quando è stato sequenziato il genoma umano, sono stati condotti più di 700 GWAS, con lo scopo di studiare le basi genetiche di oltre 80 diverse condizioni. Sarà capitato a tutti di leggere sui quotidiani titoli come "Scoperto il gene dell'infedeltà" o "Identificato il gene della miopia": annunci di questo genere sono frequenti, così frequenti che viene spontaneo chiedersi come mai quando andiamo dal nostro medico di fiducia non ci venga mai chiesto di fare un test genetico. La ragione per cui la medicina personalizzata non è ancora entrata a far parte della vita di tutti i giorni è che le varianti genetiche scoperte hanno in realtà un effetto molto piccolo, talmente piccolo da essere praticamente ininfluente al fine di predire con certezza quali siano i soggetti più a rischio.

Le uniche varianti genetiche finora scoperte con un effetto importante sono pochissime. Ci sono i geni per la fibrosi cistica, per l'anemia falciforme e la malattia di Huntington, tutte patologie che dipendono da un singolo gene. Esistono poi altri geni che non sono così determinanti, ma che alzano di molto la probabilità di ammalarsi quando sono difettosi: il gene APOE per l'Alzheimer, i geni BRCA1 e BRCA2 per cancro a seno e ovaio, e i geni della degenerazione maculare legata all'età. A parte queste eccezioni, tutti gli studi effettuati finora hanno scoperto soltanto varianti che spostano di poco la possibilità di insorgenza delle varie malattie. Quindi hanno ragione i critici che chiedono di abbandonare la ricerca genomica? Forse no.

Nei GWAS tradizionali viene analizzata solo un tipo particolare di variazione, chiamata SNP (Single Nucleotide Polymorphism): si tratta di una variazione puntiforme, dove una singola lettera del codice viene sostituita da un'altra. Inoltre, sono prese in considerazione soltanto le varianti comuni, cioè presenti in almeno il 5% della popolazione. A quanto pare, visti gli scarsi risultati ottenuti finora, la suscettibilità alle malattie non dipende da una singola variante comune, ma da altri tipi di variazione genetica. I ricercatori iniziano ad esempio a studiare le combinazioni di varianti comuni e rare, o addirittura varianti diverse dagli SNP, come le modificazioni epigenetiche. Queste ultime sono modifiche chimiche che avvengono a carico del DNA senza che esso cambi la sua sequenza, e ultimamente stanno diventando sempre più interessanti. Gli oppositori della genomica sono convinti che questi siano "luoghi improbabili", in cui difficilmente troveremo le risposte che stiamo cercando. Tuttavia, dimenticano che proprio quest'anno, un articolo apparso su Nature ha dimostrato che le modifiche epigenetiche nei ratti di laboratorio possono essere ereditate dalla prole e provocare malattie come il diabete. Un'altra grande dimostrazione del potere dell'epigenetica è lo studio pubblicato su PLoS Biology che riguarda le api: due genomi identici, quando subiscono precise modifiche epigenetiche, sono in grado di generare insetti di grandi dimensioni, fertili e longevi (come l'ape regina) oppure piccoli, sterili e dalla vita breve (come le api operaie).

Solo il tempo ci dirà se questi siano davvero "luoghi improbabili" in cui trovare le nostre risposte. Per il momento dobbiamo accontentarci di quello che abbiamo e che, volendo guardare, non è comunque poco. Oltre ai geni importanti riportati sopra, ci sono altre due categorie di geni che già adesso possono aiutarci concretamente a vivere meglio. Al primo gruppo appartengono le varianti genetiche che ci suggeriscono la nostra dose ottimale per alcuni farmaci, come l'anticoagulante Warfarin o il Plavix per prevenire gli infarti. Nel secondo gruppo rientrano invece i geni legati alla nutrizione: io stesso ho scoperto, grazie a un test genetico, di avere due copie molto efficienti di un'enzima che attiva le tossine cancerogene contenute nella carne grigliata.

Insomma, prima di arrivare alla frettolosa conclusione che la ricerca genomica sia stata un fallimento e che il DNA non contenga informazioni utili per la nostra salute, forse sarebbe il caso di aspettare di sapere quali risposte avremo dalle nuove ricerche nel campo dell'epigenetica e delle varianti rare. Dopotutto, finché non le studiamo, non sapremo mai quali segreti nascondono queste variazioni genetiche. Pensare che il nostro DNA sia una specie di sfera di cristallo in cui leggere il nostro futuro è sbagliato, ma altrettanto lo è credere che i geni non contino nulla e che i nostri problemi di salute siano da imputare esclusivamente al nostro stile di vita. La verità, come sempre, sta nel mezzo.

Moreno Colaiacovo

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