1 agosto 2016

Torniamo a parlare di rapamicina per allungare la vita

La rapamicina fu scoperta in un campione di terreno dall'Isola di Pasqua (Rapa Nui, ergo il nome)

La rapamicina (Sirolimus) e' il medicinale anti-invecchiamento piu' efficace finora scoperto - non a caso che me ne sono gia' occupato (qui, insieme a metformina e resveratrolo).

Molte altre sostanze funzionano su insetti e vermi da laboratorio, ma falliscono sui mammiferi, mentre la rapamicina costantemente estende le speranze di vita dei topi piu' del 20%. E agisce anche se somministrato in tarda eta'...

Da Wikipedia: "Recentemente si è appreso che la rapamicina è in grado di aumentare l'aspettativa di vita nei topi da laboratori e dunque i suoi effetti antiproliferativi potrebbero avere un ruolo anche nella cura del cancro. In particolare da uno studio pubblicato su Stem Cell Reviews and Reports nel 2012 è emerso che l'esposizione delle SSCs di topo alla rapamicina (capace di inibire il differenziamento cellulare e promuovere l'auto-rinnovamento delle cellule staminali) determina valori di espressione genica delle deacetilasi istoniche opposti rispetto a quelli visti nel differenziamento e nell'invecchiamento. Il lavoro è stato condotto su esemplari di topo maschi sottoposti ad iniezioni intraperitoneali giornaliere di rapamicina per due settimane."

Peccato che, come ci ricorda Josh Mitteldorf nel suo Rapamycin Redux, essa sia un potente immunosoppressore ed e' infatti usata nei recipienti di trapianti d'organi. Insomma, un'approccio rischioso e da evitare...

O almeno cosi' sembrava, dato che alcuni recenti studi sembrano contraddire quanto sopra.

Callitrichinae
Uno studio su scimmie non ha rivelato effetti collaterali, con dosi equivalenti a 50 volte quelle tipicamente usate per gli esseri umani. Le scimmie in questione, le adorabili Callitrichinae, vivono fino ai circa dodici anni di eta', per cui non si hanno dati su eventuali effetti della rapamicina sulle loro speranze di vita. Un effetto collaterale tipico della somministrazione di rapamicina in topi di laboratorio e in recipenti di organi, e' la glicemia alta, ma le scimmiette in questione non ne hanno dato segno. Gli autori dello studio fanno notare che non abbiamo dati sugli effetti del sirolimus su esseri umani sani, ma soprattutto su recipienti di trapianti, i quali spesso devono assumere anche molti altri farmaci, il che potrebbe rendere difficile identificare l'impatto di ogni singola sostanza.

Sembra, pero', che il rapporto fra rapamicina e sistema immunitario sia piu' complicato di quanto si pensasse, dato che un altro studio ha riscontrato addirittura un miglioramento della funzione immunitaria in pazienti anziani con un 'cugino' della rapamicina, l'Everolimus, o RAD001, anch'esso utilizzato per la prevenzione del rigetto nei trapianti, ed anch'esso tramit azione su mTOR (mammalian target of rapamycin, o bersaglio della rapamicina nei mammiferi).

Altri studi, pero', gettano acqua sul fuoco: uno ha rilevato un raddoppio del rischio-infezioni in pazienti affetti da tumori a cui e' stato somministrato everolimus; un altro, su topi infettati con il virus dell'influenza e a cui fu somministrato un farmaco antivirale, ha mostrato come i topi medicati anche con la rapamicina abbiano subito immunosoppressione.

Uno studio su cani anziani ha dimostrato un miglioramento generale della loro salute, ma con alcuni effetti collaterali potenzialmente problematici: un aumento dei trigliceridi (associati con i problemi cardiaci) e un disturbo della "omeostasi del glucosio" (associato al diabete). Mitteldorf specula che chi decidesse di sperimentare con la rapamicina dovrebbe forse aggiungere la metformina al proprio protocollo.

Il ricercatore piu' entusiasta di questa sostanza e' senza dubbio il russo-americano Mikhail Blagosklonny, secondo il quale avrebbe meno effetti collaterali dell'aspirina. Secondo Mitteldorf, il pettegolezzo circolante e' che Blagosklonny assuma lui stesso la rapamicina a scopi longevisti (un articolo di Bloomsberg su di lui).

Secondo Blagosklonny, la rapamicina:

  1. sopprime la 'geroconversione', la conversione da quiescenza celluare a senescenza cellulare
  2. estende la speranza di vita in tutte le specie animali sulle quali e' stata sperimentata
  3. agisce su mTOR e gli interventi genici su mTOR allungano la vita di organismi (dai lieviti ai mammiferi)
  4. agisce su mTOR e la restrizione calorica allunga la vita
  5. agisce su mTOR e mTOR e' coinvolto nei disturbi dell'invecchiamento, disturbi prevenuti dalla rapamicina in animali da laboratorio
Le conclusioni di Mitteldorf

La rapamicina e', oggi come oggi, il nostro miglior canditato (come medicinale anti-invecchiamento). Sembra in grado di allungare sia healthspan (la parte della vita passata in buona salute) che lifespan (la durata totale della vita). La domanda da cento milioni e' se sia sicuro ed efficace negli esseri umani, ma potremmo non avere mai una risposta: il brevetto sulla rapamicina e' scaduto e le aziende farmaceutiche non hanno incentivi a studiarla... Come non bastasse: si tratta di una sostanza estremamente costosa ed e' difficile stimare quale potrebbe essere una dose adatta all'uso su esseri umani.

Le mie conclusioni

Senza dubbio una sostanza da tener d'occhio, ma non ancora alla portata della stragrande maggioranza dei longevisti e, piu' importante, tutt'altro che esente da rischi ed incertezze che richiederebbero alti livelli di monitoraggio (frequenti esami del sangue, etc). Fino a quando saranno disponibili altri dati, ritengo che metformina, aspirina (in piccole dosi) e selegilina, restino le sostanze (teoricamente) longeviste sulle quali esistono piu' dati, nonostante anch'esse comportino rischi da monitorare.

Poco entusiasmante? Dolorosamente vero... E' per questo che tengo d'occhio e supporto iniziative con obiettivi piu' ambiziosi e che potrebbero rendere obsoleti tutti gli approcci discussi in questo articolo... (qui un recente esempio).

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